Introducción
El paracetamol es hoy uno de los medicamentos más consumidos del mundo y figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Como analgésico y antipirético de referencia, disponible sin receta en numerosos países, ocupa un lugar central en el tratamiento del dolor leve a moderado y de la fiebre.
Tras esta aparente cotidianidad se esconde una historia larga y sinuosa, marcada por un descubrimiento temprano, décadas de olvido y una espectacular rehabilitación científica.
Origen y descubrimiento
La molécula fue sintetizada por primera vez en 1877 por el químico estadounidense Harmon Northrop Morse, en la Universidad Johns Hopkins, mediante la reducción del para-nitrofenol en ácido acético glacial. En aquel momento, la síntesis no era más que una curiosidad de laboratorio, sin aplicación médica inmediata.
En 1887, el farmacólogo Joseph von Mering probó el paracetamol en humanos, pero concluyó erróneamente que presentaba una toxicidad renal importante. Prefirió la fenacetina y la acetanilida (comercializada como «Antifebrina» desde 1886), dos compuestos afines que dominarían el mercado de los antipiréticos durante más de medio siglo. El paracetamol cayó entonces en un relativo olvido.
Rehabilitación y desarrollo
El verdadero punto de inflexión llegó en 1948, cuando los farmacólogos estadounidenses Bernard Brodie y Julius Axelrod demostraron que el efecto analgésico de la acetanilida y la fenacetina procedía en realidad de un metabolito activo común: el paracetamol. También establecieron que la toxicidad sanguínea (metahemoglobinemia) atribuida antes al paracetamol provenía en realidad de los compuestos originales. La molécula quedó así plenamente rehabilitada.
El paracetamol se comercializó en Estados Unidos ya en 1953, de la mano de Sterling-Winthrop bajo el nombre Panadol, y en 1955 por McNeil Laboratories bajo la marca que se haría mundialmente célebre: Tylenol. En el Reino Unido se comercializó a partir de 1956 en comprimidos de 500 mg. Su uso no ha dejado de crecer desde entonces.
Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción
El paracetamol posee propiedades analgésicas (contra el dolor) y antipiréticas (contra la fiebre), pero una acción antiinflamatoria casi nula a las dosis habituales, lo que lo distingue claramente de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Su mecanismo de acción, debatido durante mucho tiempo, sigue solo parcialmente aclarado. Inhibe débilmente las ciclooxigenasas (COX), principalmente a nivel del sistema nervioso central más que en la periferia, lo que explica su acción central sobre el dolor y la fiebre sin un efecto antiinflamatorio marcado y sin los efectos digestivos indeseables de los AINE. Además, uno de sus metabolitos, el AM404, actuaría sobre los sistemas endocannabinoide y serotoninérgico, así como sobre los receptores TRPV1.
Farmacocinética, seguridad y toxicidad
Tras su administración oral, el paracetamol se absorbe rápidamente y se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronoconjugación y sulfoconjugación. A dosis terapéuticas, se tolera notablemente bien.
En caso de sobredosis, una vía metabólica secundaria produce un metabolito hepatotóxico, la NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina), que agota las reservas hepáticas de glutatión y provoca una necrosis hepática potencialmente mortal. El antídoto de referencia es la N-acetilcisteína, cuya eficacia es mayor cuanto antes se administra. Este estrecho margen de seguridad en caso de abuso es lo que justifica las estrictas advertencias sobre la dosis máxima diaria, habitualmente de 3 a 4 g en adultos.
Uso en la industria farmacéutica
El paracetamol se presenta en numerosas formas galénicas: comprimidos (convencionales, efervescentes, recubiertos, bucodispersables), cápsulas, jarabes y soluciones orales pediátricas, supositorios y formas inyectables intravenosas de uso hospitalario.
Desde el punto de vista de la formulación, se trata de un principio activo de dosis elevada (a menudo 500 mg por comprimido) conocido por su mala aptitud a la compresión: forma con dificultad comprimidos resistentes sin aditivos. Su fabricación requiere, por tanto, excipientes adecuados: aglutinantes, diluyentes de compresión directa (como la celulosa microcristalina o la lactosa), agentes desintegrantes y lubricantes. Se asocia con frecuencia a otros principios activos, como la cafeína, la codeína, el tramadol o la vitamina C. Precisamente en este tipo de principios activos de alto volumen se apoya nuestra oferta de sourcing de principios activos, para acompañar a los fabricantes en su abastecimiento.